La historia de Back 4 Blood tiene lugar después de un brote catastrófico en el que la mayor parte de la humanidad ha sido asesinada o infectada por un parásito letal. Endurecidos por sucesos indescriptibles y alentados para luchar por lo último de la humanidad, un grupo de veteranos del apocalipsis llamados Cleaners se han unido para enfrentarse a los horripilantes Ridden y recuperar el mundo.